财联社1月29日电，近来，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别批阅程序，进行应急审评批阅，附条件同意海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。上述两款药物均为口服小分子新冠病毒感染医治药物，用于医治轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。患者应在医生指导下严厉按说明书用药。国家药监局要求上市答应持有人持续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。
财联社1月29日电，近日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，依照药品特别批阅程序，进行应急审评批阅，附条件同意海南先声药业有限公司申报的1类创新药…
1.虽然两个药物都是按1类新药申报上市的，但先诺欣其实就是绕过专利的P药仿制药（更smooth的说法是me too); VV116（民得维）是瑞德西韦的氚代衍生物，解决了瑞德西韦之前只能静脉注射而无法口服的问题；
2. 根据先声药业在港股的公告：相比于安慰剂，先诺欣缩短临床症状时间为1.5-2.4天；用药五天后，病毒载量相比安慰剂下降超96%；核酸转阴时间也缩短约2.2天。
VV116之前在NJEM上面发了一篇和P药的头对头临床试验，不过只是比P药缩短了核酸转阴时间（4天 vs. 5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36），但没有证明VV116有和Paxlovid在高危人群中缓解危重症相当甚至更好的效果；
3. 根据NEJM期刊的数据，美国上市的中和抗体（阿斯利康、葛兰素史克/Vir、礼来、再生元）对BQ.1.1、XBB都已经完全无效，只有针对保守靶点的小分子药物瑞德西韦（吉利德）、奈玛特韦（辉瑞），莫诺拉韦（默沙东）仍保持疗效。
作为衍生物产品或者仿制药，先诺欣和VV116也应该对目前流行的XBB和BQ1.1变异株有一定的效果。
4. 药监局这么急着批国产口服药物，一方面是因为为了打破国外药物的垄断，比如之前辉瑞P药就没有大幅降价进医保；另一方面也是因为疫情并没有过去，照现在毒株的突变速度，12月份放开之后的集中感染带来的自然免疫应该也就能持续3个月左右。后面面对一轮又一轮的变种病毒，疫苗的研发不会那么快，小分子口服药物是大多数普通人能依赖的唯一外源抵御武器；
5. 先诺欣和vv116上市，会使得国内的小分子口服药物可及性迅速增加，但这并不会终结疫情（口服药物没有预防效果）。此外，口服药物的大规模使用也有可能带来新的突变毒株，鸡尾酒疗法会是未来的一个治疗方向，NJEM已经推荐使用P药+vv116联合用药来应对病毒逃逸的问题。
RdRp和3CL pro这两个靶点治疗新冠的效果上限基本也就是瑞德西韦和P药，先诺欣和vv116能做到me too就很厉害了。想要在口服药物这条路上走的更远，需要找到新的靶点，比如之前nature发表的熊去胆酸调节ACE2受体。
现在大家知道为什么医保局选择不跟辉瑞谈了吧
Paxlovid快2000人民币，如果严格按照处方，必须在出现症状后立即服用，过了窗口期就没有效果。
目前先诺欣可以视作Paxlovid的中国微调版，民得维可以视作Remdesivir的中国微调版。
之前临床1期两个药物都没有公布结果，快速通过后进展到3期，现在3期没有结束就上市。如果是纯原研药，我不相信国家会这么冒险。药监局敢如此快速推进的原因，我认为还是基于Paxlovid和Remdesivir都已经有了大量的临床试验结果，所以国产版加速问题不大。
总而言之，
我们终于迎来了自己的小分子口服药物来面对未来的疫情。
但是我希望这两个药物的临床试验结果不要写的跟阿兹夫定一样。
治病救人是科学，不需要赢。
这里我多说几句，Paxlovid的临床实验只有在高危人群的实验通过了，但是在正常风险的人群实验是以失败告终的。这也是为什么FDA对于Paxlovid的处方要求是18岁以上的高危人群，而不是任何新冠检测阳性的人。
辉瑞在2022年6月发布了，Paxlovid在正常风险人群的临床实验结果[1]。
在更早时间的数据中，普通风险的患者安慰剂组的住院或死亡为10/426，Paxlovid组为3/428，虽然风险降低了70%，但是没有显著差异。2021年12月的最新数据发现，住院或死亡风险降低了51%，但是没有显著差异，安慰剂组为10/569，Paxlovid组为5/576。亚组分析发现，721名接种至少一针疫苗的患者，使用Paxlovid也降低了57%的住院或死亡风险，但是结果不显著，安慰剂组为7/360，Paxlovid组为3/361。
到了2022年12月，辉瑞宣布Paxlovid针对普通风险新冠患者的临床实验没有达到预期[2]。
Paxlovid在普通风险患者中的首要指标是在服用药物后持续恢复的时间，首要目标失败，并且死亡或住院数量不够，所以临床被毙了。次要目标中，Paxlovid组的住院或死亡风险相较安慰剂组降低了70%。病毒载量相比安慰剂组降低了10倍。副作用方面没有显著差异。
先声药业目前公布了部分临床数据：[3]
首要目标和次要目标都和Paxlovid类似，得到的结果其实也类似，降低了病毒载量，需要尽早服用。但是服用后减轻临床症状在1.5天是否存在显著差异并不清楚，也没有提及副作用问题。往好处想，先声的微调药物效果说不定是强于Paxlovid的。
回到Paxlovid的问题，费用高，窗口期短，只有高风险有一定作用。而先诺欣目前看起来有可能是加强版Paxlovid，虽然窗口期还是短，但是从轻中度感染到重度感染，都有不错的效果，还是国产药物，价格更低。
有了这两个小分子药物，至少大家在未来的疫情中有了选择，负担也更小。只要临床报告不写成阿兹夫定那个鬼样子，我强烈支持国产药物。
参考
刚开始觉得VV116（民得维）很厉害，比Paxlovid缩短症状持续时间：
822人对照试验（扣除脱落的还剩771人），384人用了国产的RDRP聚合酶抑制剂VV116（和默沙东的Molnupiravir靶点一致），387人用了Paxlovid，28天时两组都没有死亡或转重症。两组患者持续症状缓解时间（连续2天11个与Covid-19相关的目标症状的得分均为0）和首次转阴时间没有显著差异。VV116的症状好转中位数天数为4天，paxlovid为5天，风险比为1.17；95置信区间为1.02至1.36。VV116的不良事件发生率67.4%低于Paxlovid的77.3%。4分之3打过疫苗，中位数年龄53岁，四分间距38到66岁。VV116 versus Nirmatrelvir-Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19 - PubMed
后来觉得这玩意对打过疫苗的人可能没用，瑞德西韦的分子修饰物，而瑞德西韦已经被证明改变死亡率不显著了……
而Paxlovid对打过疫苗的人的降低死亡的实验提前终止了，统计学p值刚好是0.051，没有达成<0.05的要求。代表此事件偶然发生率5.1%，不够显著（统计学创始人之一的Fisher要求得小于0.05才算显著）。
辉瑞原始PPT~~[854个接种过（美国mRNA？或阿斯利康腺病毒载体重组？）疫苗的老人感染新冠后再参加Paxlovid双盲试验，两组症状持续时间都是13天没有减少，实验组428人死亡3人，死亡率0.7%；安慰剂组426人死亡10人，死亡率2.35%，统计事件偶然发生率P值，恰好为0.051（一般认为p<0.05，就是事件偶然发生率低于5%，有显著性，算有效，大于0.05算无效），结果就不能算减少70.22%死亡，而只能算减少死亡率不显著了（不过香港的统计里，6464服用者中有33.4%打过疫苗时，死亡风险下降66%）。后来辉瑞公司修改了实验条款，禁止打过疫苗的人参加，并且扩大实验人数，多招募了一些没打过疫苗的人，于是成绩就好看了。另外服用该药对暴露后的预防也没发现显著性。Presentation Title
且RdRP聚合酶抑制剂莫诺拉韦对打过3针疫苗者的英国万人对照试验发现不降低住院和死亡风险。
英国94%接种过3剂疫苗者服用莫诺拉韦对照试验，平均56.6岁，莫诺拉韦组12529人中有105名（1%）住院或死亡；对照组12525人有98人（1%）住院或死亡（调整比值比1.06 [95%贝叶斯可信区间0.81-1.41];优势概率0.33）。结论是莫诺拉韦无法降低接种过3剂疫苗者的住院或死亡率。Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial. - Abstract - Europe PMC
但看知乎有人说一方面Paxlovid在真实世界4万人研究中，对9成打过3针疫苗的人还是减少四成住院和七成死亡风险的：
美国马萨诸塞州44551人90.3%接种过3剂疫苗且是50到50岁以上者的回顾研究，12541人（28.1%）接受了奈玛特韦加利托那韦且更可能年龄大，32010人（71.9%）没有接受。必应翻译：住院或死亡的复合结局发生在69例（0.55%）服用奈玛特韦加利托那韦的患者和310例（0.97%）未服用的患者（调整后的风险比，0.56 [95% CI，0.42至0.75]。意思是减少44%住院和死亡风险）。奈玛特韦加利托那韦的接受者住院（调整风险比，0.60 [CI，0.44至0.81]，即减少40%住院）和死亡（调整风险比，0.29 [CI，0.12至0.71]。即减少71%死亡）的风险较低。Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System - PMC
另一方面VV116在乌兹别克斯坦的实验中比Paxlovid缩短一天症状持续时间，则说明它用氘替代氢的分子修饰可能增强了药效，所以可能还是有用？
希望能看到III期实验数据……
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先诺欣说5天降低病毒载量96%，比Paxlovid的86.4%的成绩好，没说p值，那至少是一样好吧？
新闻里说缩短症状持续时间效果都有了，有点更强的意思？
首个国产3CL新冠创新药先诺欣获批 有效降低96%病毒载量
【先诺欣Ⅱ/Ⅲ期临床研究主要研究终点为11种新冠症状评分均为0且持续2天的时间，数据显示先诺欣®组较安慰剂组可缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4天，核酸转阴时间缩短2.2天，患者获益全面。P药针对奥密克戎株的全球Ⅲ期临床研究EPIC-SR，未达到所有症状“连续4天持续缓解”的主要终点，研究提前终止。
国际上另外一款3CL靶点新冠药系日本盐野义的Xocova，据公开信息，Xocova仅在５种主要症状（包含在先诺欣临床设计11种症状内）达到缩短1天的疗效终点，无论是症状数还是病程缩短时间都小于先诺欣。
对比公众最为关注的“病毒载量下降”结果，同样为5天一个疗程，与安慰剂组相比，先诺欣可将病毒载量下降超96%，P药下降86.4%，先诺欣超过P药近10个百分点。】
不过日本Xocova不需要利托那韦，联合用药禁忌更少，泛用性更好，期待类似的不需要利托那韦的技术路线的国产Ray1216能尽快完成III期双盲……
涉两家上市公司：先声药业的先诺欣作用机制与辉瑞的Paxlovid类似，是第一款靶向3CL蛋白酶的国产新冠药；君实药业的民得维则有临床数据证实，其治疗新冠重症的效果不输Paxlovid。
两款国产新冠口服药同时获批！药效不输Paxlovid
《科创板日报》1月29日讯（记者 金小莫）29日，国家药品监督管理局官网发布消息称，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维，记者注：此前，民得维的产品代号为VV116）上市。
上述两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。进一步资料显示，这两款药物分别涉及两家上市公司：先声药业、君实生物（记者注：上海旺实生物医药科技有限公司是君实生物控股子公司）。
这是继真实生物/复星医药的阿兹夫定后，又两款在国内获批上市的国产新冠小分子药物。至此，国内已获批上市的新冠小分子药物共有5款，分别为：辉瑞的新冠治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（下称：Paxlovid）、默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir）及前述三款。
▌两款药物采用了两种作用机制
值得注意的是，先诺欣与民得维采用了不同的作用机制。这也就意味着，患者在服用药品时，有了更多的选择。
其中，先声药业的先诺欣在药物机制上与Paxlovid类似，二者同为两种药物的组合：
先诺欣系由先诺特韦片、利托那韦片组合而成；Paxlovid则由奈玛特韦片、利托那韦片组合而成。其中，利托那韦片起到的作用是相同的：它并不直接起效，而是辅助减缓另一成分在体内的代谢或分解。
决定药效的关键是另一成分：先诺欣的先诺特韦片、Paxlovid中的奈玛特韦片。二者均靶向3CL蛋白酶。后者是新冠病毒复制过程中不可或缺的蛋白，抑制它，将使新冠病毒复制所需要的蛋白无法产生，进而抑制病毒复制，相当于扼住了新冠病毒变异株的“咽喉”。这也让先诺欣成为了第一款靶向3CL蛋白酶的国产新冠药。
至于君实生物的民得维，它是一款新型口服核苷类抗病毒药物，系对此前被戏称为“人民的希望”的瑞德西韦（Remdesivir）进行结构改造而来，具有很高的口服生物利用度。它的作用靶点为RdRp，这与莫诺拉韦、阿兹夫定所作用的靶点是相同的。
▌谁的药效更好？
在药效方面，就目前所披露的数据来看，先诺欣与民得维各有特点。
在接受《科创板日报》记者采访时，先声药业对《科创板日报》记者强调称，若对比辉瑞的Paxlovid，先诺欣的相关临床数据还要更优：
“先诺欣的Ⅱ/Ⅲ期临床研究均纳入大样本中国患者（记者注：1208例），且针对的是目前正在流行的奥密克戎毒株；而Paxlovid的Ⅲ期临床研究未纳入中国患者，入组患者均为德尔塔毒株。”先声药业表示。
不过，先诺欣并未与Paxloivd进行“头对头”临床试验。
与Paxlovid进行“头对头”PK的是君实生物的民得维，彼时它仍被称为VV116。
二者所PK的适应症为：用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者早期治疗。研究结果显示，民得维的治疗效果不输Paxlovid——相比Paxlovid，民得维的治疗组的临床恢复时间更短（4天vs. 5天），不良事件更少。
▌ 商业化竞争即将开始
Paxlovid、莫诺拉韦、阿兹夫定、先诺欣、民得维，这五款新冠药物中，谁又能在商业化上表现得更好呢？
就价格来看，Paxlovid的现行报价为1890元/一盒（共30粒）、莫诺拉韦的现报价为1500元/瓶（40粒），二者均已被纳入临时性纳入医保支付。不过，它们也都没有进入新的国家医保药品目录。根据《关于实施“乙类乙管”后优化新型冠状病毒感染患者治疗费用医疗保障相关政策的通知》，自2023年4月起，患者需自费购买Paxlovid、莫诺拉韦。
在最新的国家医保药品目录中，阿兹夫定片医保价格为11.58元/片/3mg，原先270元/瓶的阿兹夫定（35片(1mg规格)）价格降至175元/瓶左右。复星医药对《科创板日报》记者称，阿兹夫定已在全国31个省、市、自治区完成医保挂网。
就商业化方面，先声药业对记者表示，先诺欣获批上市后将立即投产，并将通过医院、线上互联网医院等渠道服务患者所需，价格也将大幅低于同靶点药物辉瑞Paxlovid。
“公司将按照国家相关部门统筹指导安排，在产能初期优先保供我国疫情严重的地区，并视国内疫情的进展情况，做好动态增产保供的准备。”先声药业称，先诺欣为口服片剂，给药便利，并可通过常温存储运输，实现快速全国配送，药品供应社会成本低。
君实生物暂未就商业化方面向《科创板日报》记者透露更多信息。
有分析师表示，君实生物的商业化负责人为原通化东宝的华东大区经理李聪，后者在基层市场有一定销售经验积累，或能为民得维的放量带来一些优势。
两款国产新冠口服药同时获批，国产3CL靶点抗新冠药将立即投产
1月29日，国家药监局发布公告，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准海南先声药业的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，其中先声药业的先诺欣为首款国产3CL靶点抗新冠口服药。此前，全球3CL靶点抗新冠病毒口服小分子药物仅有两款获批上市。
众多国内药企布局3CL靶点
随着防疫政策不断优化，新冠治疗药物需求不断上涨。此前，我国仅三款新冠口服药获批上市，分别为辉瑞的Paxlovid（俗称“P药”）、真实生物的阿兹夫定、默沙东的莫诺拉韦，更多仍处于临床开发阶段。
在新冠口服药开发中，3CL蛋白酶抑制剂是在研品种最多且被业内最为看好的小分子药物。此前，全球范围内获批上市的3CL靶点抗新冠病毒口服药仅两款，分别为辉瑞2021年12月获批上市的Paxlovid和日本盐野义的2022年11月22日在日本获紧急使用授权的Xocova。
为何众多企业青睐以3CL作为靶点来开发抗新冠病毒药物？主导先诺欣研发的先声药业国家重点实验室负责人唐任宏博士介绍，新冠病毒属于冠状病毒家族的单链RNA病毒。针对病毒复制的药物开发是抗病毒治疗的核心手段，对新冠病毒也是如此。当新冠病毒侵入细胞后，3CL蛋白酶像一把剪刀一样切割新冠病毒前体蛋白，产生出具有活性的病毒蛋白以实现新冠病毒的复制。3CL蛋白酶抑制剂，可以抑制上述病毒的复制过程。同时，3CL蛋白酶在新冠病毒中高度保守，不容易出现导致靶向3CL药物降低疗效的突变。
通俗讲，针对3CL靶点的抗新冠病毒药物，具有广谱抗冠状病毒活性，即使未来新冠病毒从奥密克戎继续发生变异，这种靶点药物依旧有效。同时，相比其他靶点的抗新冠病毒药物，3CL蛋白为病毒所特有，人体内没有3CL同源蛋白，所以人体在服用该类药物时，副作用风险较小。
国内方面，先声药业、前沿生物、心悦生医、君实生物、苏州旺山旺水、歌礼、云顶新耀、谷森医药、陕西盘龙、普米斯、三优生物、博济医药等10余家企业/高校/机构均在开发3CL蛋白酶抑制剂的新冠肺炎适应症。其中，进展最快的便是先声药业的先诺欣，成功拿下首款国产3CL靶点抗新冠口服药。
先诺欣临床试验数据优异
先诺欣的注册临床研究是国内首个启动并完成全部计划入组病例数、迄今为止覆盖最广泛感染新冠奥密克戎毒株的中国患者人群的注册临床，也是按照国际标准设计，全球首个第一个达成以“咳嗽、感觉发热或发热、头痛、腹泻、浑身疼痛/酸痛”等11种新冠症状完全消除（评分为0），且持续2天为主要终点的Ⅲ期注册临床研究。临床分析结果显示，先诺欣展现出显著的抗病毒效果，用药后病毒载量呈现快速、大幅下降，可以加快新冠症状恢复、缩短病程，安全耐受性良好，有望为中国患者带来更有效的治疗选择。
作为中国首款自主研发的“国货”——3CL口服小分子药物，先声药业的先诺欣和辉瑞的“P药”、盐野义的Xocova靶点一致。对比临床研究“症状恢复”结果，先诺欣Ⅱ/Ⅲ期临床研究主要研究终点为11种新冠症状评分均为0且持续2天的时间，先诺欣组较安慰剂组可缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4天，核酸转阴时间缩短2.2天，患者获益全面。P药针对奥密克戎株的全球Ⅲ期临床研究EPIC-SR，未达到所有症状“连续4天持续缓解”的主要终点，研究提前终止。
据公开信息，日本盐野义的Xocova在5种主要症状达到缩短1天的疗效终点，无论是症状数还是病程缩短时间都小于先诺欣。
对比公众最为关注的“病毒载量下降”结果，同样为5天一个疗程，与安慰剂组相比，先诺欣可将病毒载量下降超96%，P药下降86.4%，先诺欣超过P药近10%。虽然靶点相同，但先诺欣并非仿制P药，而是拥有自主知识产权的国产创新药。
先诺欣获批后将立即投产
据先声药业披露，先诺欣获批上市后将立即投产，进入流通环节后，将通过医院、线上互联网医院等渠道服务患者所需。作为拥有完全自主知识产权的国产创新药，先诺欣价格将大幅低于同靶点药物辉瑞Paxlovid，但先声药业暂未披露具体价格。
根据我国此前发布的《新型冠状病毒感染防控方案（第十版）》规定，以及国家医保局前不久发布的《关于实施“乙类乙管”后优化新型冠状病毒感染患者治疗费用医疗保障相关政策的通知》，先诺欣获批后，将自动进入最新版“新冠防控指南”，并纳入临时医保药品目录，购买者仅需支付医保报销后的个人自付部分。
新京报记者从先声药业获悉，该公司将按照国家相关部门统筹指导安排，在产能初期优先保供我国疫情严重的地区，并视国内疫情的进展情况，做好动态增产保供的准备。
据国家药监局审批信息，先诺欣为口服片剂。类似辉瑞的“P药”，这种药给药便利，轻症可居家服用，并可通过常温存储运输，实现快速全国配送，药品供应社会成本低。
先声药业董事长任晋生表示，先诺欣上市是关键的第一步，后续将积极扩大产能，针对上市初期产能有限的情况，先声药业将优先把药品配送到最需要的地区和医疗机构，尽最大努力帮助最需要的患者，如伴有基础疾病及高风险因素的脆弱人群，但不赞成备药、囤药。
第二款国产口服核苷类抗新冠药获批上市
另一款同日获批的抗新冠口服药氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116），由君实生物控股子公司君拓生物与苏州旺山旺水生物合作开发，为口服核苷类抗新冠病毒药物，能够以三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒RNA聚合酶的活性，阻断子代病毒的复制，从而实现抗病毒的作用。此前，国内获批用于新冠治疗的口服核苷类抗病毒药物仅有阿兹夫定。
在国内附条件获批上市前，VV116已在乌兹别克斯坦获批上市，用于中重度新冠患者的治疗。2021年11月，VV116的新药临床试验申请获国家药监局批准。随后开展的3项Ⅰ期临床研究显示，VV116表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质，口服吸收迅速。
一项VV116对比辉瑞P药用于伴有进展为重症（包括死亡）高风险因素的轻中度新冠患者早期治疗的Ⅲ期临床研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比P药，VV116组的临床恢复时间更短（4天vs.5天），安全性方面的顾虑更少。2022年10月21日，一项在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度新冠患者中评价VV116有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究完成首例患者入组及给药。
新京报记者 王卡拉
校对 卢茜