编者按：
人体皮肤上的细菌、真菌、病毒等微生物组成了咱们的皮肤微生物组。近年来的研讨标明，皮肤微生物组与多种皮肤疾病密切相关。基于此，许多公司纷纷开端研制针对皮肤微生物组的微生态疗法。那么，现在关于皮肤微生物组有哪些新进展呢？
今日，咱们共同重视皮肤微生物组。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和协助。
① 体会与皮肤微生物组
一夜之间， Chris Callewaert 忽然有了体会。这位生物工程师，当时仍是一名学生，此前过着几乎没有体会的日子。但几年前，仅仅在 12 个小时的时刻内，他忽然发现自己身上开端散发出一股显着的臭味。这是怎么回事？为什么会这样？
这些问题让他有了科研方针——探究在人类皮肤上定殖的微生物是怎么影响人体的味道的。
“咱们的皮肤微生物组在整个生命进程中经历了一系列的改动。”Callewaert 说。他现在是比利时根特大学的博士后。由于他的研讨课题，他也被称为“腋窝博士”。他说，这些改动遭到饮食、免疫系统功用和疾病等内部要素的影响，也遭到污染和微生物露出等外部要素的影响。
Callewaert 怀疑他从没有体会到有体会的敏捷转变，与他皮肤微生物的改动有关。“我有种直觉，这与细菌有关。”他说。
虽然皮肤微生物组的研讨滞后于肠道微生物组研讨多年，但现有新依据标明，皮肤微生物组失调不仅会影响体会，还会影响痤疮、湿疹乃至牛皮癣等疾病。
制药业对这一方向体现出了浓厚的爱好：葛兰素史克、赛诺菲和拜耳等公司现已进行了价值数亿美元的交易。由于迄今为止，这些皮肤病仍没有得到满足的医学医治，而微生物组行业正在企图经过改动皮肤微生物组来医治这些皮肤病。
可是，研讨人员表明，虽然皮肤微生物组或许比肠道微生物组更简略获取，但这并不意味着，它相同更简略被研讨或调控。
Callewaert 也看到了这一研讨范畴的光亮前景，但他说：“这十分复杂……有成千上万的物种，它们都会发生必定的影响。”
② 皮肤上住着谁？
长期以来，Sara Saheb Kashaf 一向对特应性皮炎以及这种疾病与皮肤微生物组间或许存在的相关感爱好。该疾病会导致人体皮肤发红和发痒，而抗生素已被证明能够医治这种病症，这标明该病症遭到了微生物的影响。
Saheb Kashaf 从几年前开端研讨这个问题，她说：“对我来说真的很风趣，咱们并不真实了解咱们皮肤微生物组的真实组成。”
为了处理这个问题，来自英国欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研讨所和美国国立卫生研讨院的医学博士/博士生对皮肤微生物组进行了全面的调查研讨。
研讨人员招募了十几位志愿者，并从每一位志愿者身体的多个部位，包含前额、手、脚、腹股沟、腋窝和耳朵上采集了样本。其间一些志愿者还在几年内的三到四个不同的场合被屡次取样。
Saheb Kashaf 和他的搭档运用宏基因组测序法检测了每个样本的基因，然后运用核算办法来重建基因组并辨认存在的微生物。
由于皮肤微生物的生物量低且存在环境污染危险，因此，该团队还将在空气中挥动过的拭子作为阴性对照。
“微生物量太低了，你有必要要这样做，否则你会错将那些试剂中的微生物当作是皮肤微生物组的一部分。” 该研讨的作者、美国国家人类基因组研讨所的微生物基因组学家和高档研讨员 Julie Segre 说道
终究，该团队的研讨[1]确认了 622 种微生物，包含新发现的174种细菌、12 种真菌和 20 种巨型噬菌体。
成果显现，皮肤微生物组的确切组成因身体部位而异。例如，脚趾之间的区域充满了病毒，脚跟底部则几乎完全是葡萄球菌，后脑勺以众所周知的丙酸杆菌为主，而脸颊微生物群落中相对丰度最大的则是一种新发现的细菌，研讨团队将这种细菌命名为Candidatus Pellibacterium。
研讨团队还发现，微生物组的改动速度因身体部位而异。
“在油性部位，咱们的微生物组随时刻发生的改动很小。”Saheb Kashaf 说。在研讨进程中，后脑勺、鼻子旁边的褶皱和脸颊等区域的微生物构成几乎没有改动。
“但一些其他的身体部位，或许改动地十分剧烈，比方咱们的手和脚，它们在不断改动。”她还弥补道，关于这些部位上日子的微生物品种，咱们知之甚少。
虽然存在这些差异，但有研讨标明，在咱们一生中，整个皮肤微生物组发生的改动能够被猜测，其组成乃至能够准确猜测人的年纪[2]。
比利时生物技能公司 S-Biomedic 现已描绘了面部微生物组的一些改动，以及在那里占主导地位的丙酸杆菌细菌。S-Biomedic 的联合创始人兼首席科学官、合成生物学家 Bernhard P?etzold 说，这部分皮肤微生物组的丰度和组成遭到重大生命事件的影响。
“在咱们刚出生的时分，也就是最初的几天里，有很多丙酸杆菌，但随后就消失了，”P?etzold 说，“在青春期到来之前，这类细菌一向坚持低沉，而在青春期到来的那一刻，咱们的皮脂腺敞开了。”当这些腺体变得活泼时，它们为丙酸杆菌发明了完美的环境，于是这种微生物就成为了与这些腺体相连的毛囊的主要居民。
一些研讨人员以为，丙酸杆菌的增加和青春期之间的联系标明，这种细菌的存在是青春期痤疮的主要原因，这也促进了 S-Biomedic 等生物技能公司开端将这种细菌作为医治靶点来进行研讨。
可是，“好的”和“坏的”微生物、健康或不健康的微生物组等简略概念好像没有捉住微生物多样性、以及它是怎么影响健康和疾病的真实实质，P?etzold 说，这使得怎么医治皮肤问题变得极具挑战性。
③ 好的、坏的微生物
Segre 说，现在关于皮肤微生物是怎么发挥优点的还知之甚少，但有一些显着的致病菌给咱们敲响了警钟。
其间之一是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），它能够引起皮肤、肺部和血液感染。 Segre 说，仅仅是存在 MRSA 就构成了十分大的威胁，以至于那些带着这种细菌的手术患者会被给予预防性抗生素医治。
但不能这么简略地定义“坏的”微生物。例如，P?etzold 以为，被以为是引发痤疮的凶手的丙酸杆菌，就被不公平地妖魔化了。
“令人迷惑的是：人们说它是一种导致痤疮的细菌，由于当咱们运用抗生素或消毒剂时，痤疮会好转，”他说，“但在没有痤疮的人身上，丙酸杆菌也很常见。”
P?etzold 说，痤疮很或许是丙酸杆菌中的特定菌株与其宿主互作的成果。“假如你的身体，对诱发痤疮的要素特别有承受力，你的皮肤上或许会有更强的菌株，但你或许什么症状也没有。”
他继续道：“但假如你是一个简略感染痤疮的人，那么你有哪些菌株是十分重要的，由于这或许会改动皮肤微生物组的平衡，从而形成促进痤疮的‘温床’”。
相同复杂的是咱们的皮肤与金黄色葡萄球菌的联系。即使不是耐甲氧西林菌株也或许与特应性皮炎的发生有关。
此外，Saheb Kashaf 指出，虽然细菌在疾病发生期间变得更加丰富，而且随着症状开端改进而削减，但尚不清楚这些改动是疾病的原因仍是成果。
她说：“是由于这种环境为它们供给了生计所需的营养物质，所以它们在发生皮炎的皮肤上扩张，仍是由于它确实在疾病进程中发挥了效果？皮肤上有这些微生物，是否会使这些患者的症状恶化？”
④ 打破平衡
虽然存在诸多未处理的问题，但人们现已对经过消除致病微生物、移植有益微生物或挑选性地改造微生物，来下降损害或发挥优点发生了极大的爱好。
2020 年，拜耳公司向美国医学皮肤病学生物技能公司 Azitra 出资了 800 万美元。Azitra 公司专注于辨认潜在有益表皮葡萄球菌菌株，以用于护肤产品和特应性皮炎等疾病的医治。
赛诺菲公司在 2021 年收买了奥地利公司 Origimm（未披露详细金额）。Origimm 公司专注于开发针对丙酸杆菌的疫苗免疫疗法，特别是痤疮丙酸杆菌。
总部坐落巴黎的生物技能公司 Eligo Bioscience 青睐于一种针对特定物种的修改技能，该公司上一年年末与葛兰素史克公司签署了一项价值高达 2.24 亿美元的研讨协议，以开发一种基于 CRISPR 的医治痤疮的办法。
Eligo 的兼首席科学官、黏膜免疫学家 Edith Hessel 以为，虽然操作肠道微生物组的移植战略在医治溃疡性结肠炎[3]和困难梭菌感染[4]等疾病上已显现出希望，但就皮肤微生物组而言，精准战略优于移植战略。
在她看来，移植新的微生物或移除现有微生物存在“导致菌群失调的巨大危险”。
基于此，Eligo 公司的渠道针对的是与皮肤和其他器官疾病密切相关的细菌基因。该公司经过 CRISPR 办法，引发方针基因的 DNA 双链断裂，从而挑选性地杀死任何带着方针基因的细菌。CRISPR 办法还能够挑选性地使某个基因（如抗生素抗性基因）失掉效果，而不杀死细菌。
“改动细菌的基因但不改动细菌的才能具有强壮的适用性。” Hessel 说。与赛诺菲一样，该公司也在利用自己的渠道开发针对痤疮丙酸杆菌的医治办法，这种病菌虽然与寻常痤疮等疾病有关，但对皮肤健康也很重要。
“你不想完全除去痤疮丙酸杆菌，由于它实际上对健康有很多优点，”她说，“你想十分明确地杀死那些带着疾病相关基因的痤疮丙酸杆菌菌株。”
其他人则相信直接移植的战略充满希望。在 Callewaert 发生体会之后，他进行了一项试验，招募了 18 名有体会的志愿者。他们承受了一个疗程的喷雾式菌群移植，这些被移植的微生物组来自于无体会的捐赠者（通常是家庭成员）。
Callewaert 说，前期的成果（尚未公布）显现承受移植的志愿者体会得到了改进，可是由于缺少对照组，无法得出明确的定论。不过，Callewaert 说，他经过运用这种办法在必定程度上摆脱了自己后天发生的体会，虽然花了三年时刻才做到这一点。
而包含 P?etzold 在内的另一组研讨人员，在几年前进行了一项敞开标签试点研讨[5]，其间 8 名患有轻度至中度痤疮的志愿者承受了两种外用配方中的一种，配方中含有与健康皮肤有关的痤疮丙酸杆菌菌株的混合物。
在参与者接连 5 周、每天 2 次运用他们的配方后，研讨小组发现，他们面部皮肤微生物组的组成更接近于移植菌群，并注意到非炎症性病变（痤疮的炎症性病变的先兆）的频率有所下降，但在第 6 周时，炎症性病变本身没有明显削减。
但是，作者在他们的论文中表明，这个医治持续时刻很短，而且该研讨缺少对照组，这意味着这一配方在陈述的改动中的效果尚不清楚。
Segre 感爱好地是，在特应性皮炎等疾病中，是否有或许运用益生元办法改动皮肤微生物组，即运用含有特定营养物质的医治方式，来改动微生物菌群组成。
她说，还有或许将微生物组作为一种手法来猜测疾病或许在何时发生。她设想，未来，能够依据个体皮肤微生物组特征，个性化医治湿疹等疾病。此外，对个体皮肤微生物组的剖析，能够让前期干预和预防性医治成为或许，以在皮肤病症发生之前阻止它们。
要想达到这一点，有必要加深对日子在皮肤上的不同品种的微生物的了解。在这方面，Segre 说，她对宏基因组剖析等技能供给的或许性感到振奋。
“随着这些基因组的前进，咱们能够更全面地确认皮肤微生物组的所有组成部分：不管是细菌、真菌仍是病毒，”她说，“咱们乃至能够看到咱们还不能培养，但知道它们基因组的细菌，这意味着咱们能够看到曾经从未见过的东西。”
参考文献：
1.Saheb Kashaf, S., Proctor, D.M., Deming, C. et al. Integrating cultivation and metagenomics for a multi-kingdom view of skin microbiome diversity and functions. Nat Microbiol 7, 169–179 (2022). https://doi.org/10.1038/s41564-021-01011-w
2.Huang S, Haiminen N, Carrieri A P, et al. Human Skin, Oral, and Gut Microbiomes Predict Chronological Age[J]. mSystems, 2020, 5(1).
3.Costello S P, Hughes P A, Waters O, et al. Effect of Fecal Microbiota Transplantation on 8-Week Remission in Patients With Ulcerative Colitis: A Randomized Clinical Trial[J]. The Journal of the American Medical Association, 2019, 321(2).
4.Quraishi M N, Widlak M, Bhala N, et al. Systematic review with meta‐analysis: the efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent and refractory Clostridium difficile infection[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2017, 46(5).
5.Karoglan A, Paetzold B, De Lima J P, et al. Safety and Efficacy of Topically Applied Selected Cutibacterium acnes Strains over Five Weeks in Patients with Acne Vulgaris: An Open-label, Pilot Study[J]. Acta Dermato-Venereologica, 2019.
原文链接：https://www.the-scientist.com/bio-business/biotech-tries-manipulating-the-skin-microbiome-69867
作者｜Bianca Nogrady
编译｜Dayu
审校｜617
修改｜豫小鱼
